造血干细胞的衰老和克隆行为

造血干细胞(HSC)是唯一具有自我更新能力和多能性的细胞群,能够在整个有机体的生命中产生所有血细胞血统。然而,HSC的自我更新能力并不是无限的,累积的证据表明,HSC改变了它们的功能,在组织衰老期间变得不那么活跃,最终导致造血平衡的破坏,如贫血、紊乱免疫和血液恶性肿瘤的增加。因此,了解HSC在衰老期间如何改变其功能,对于预防或克服血液系统中这些与年龄有关的变化至关重要。克隆分析的最新进展揭示了小鼠HSC池的功能异质性,这种异质性是在发育过程中形成的,并且在衰老过程中向功能平衡型HSC的克隆扩展倾斜。在人类中,下一代测序显示出与年龄相关的克隆造血,这源于获得性体系突变的HSC子组,并强调它是血液恶性肿瘤和心血管疾病的一个重要风险因素。在本综述中,我们总结了当前用于跟踪和可视化HSC在发育期间或压力后的克隆行为的FSC映射策略。然后,我们回顾了与年龄有关的HSC的变化,这些变化可以由子细胞遗传,并作为细胞记忆形成功能上不同的克隆体。总之,我们将造血系统的衰老与HSC的克隆进化联系起来,并讨论在衰老过程中如何扩大具有骨髓倾斜和再生电位低的HSC克隆体。 造血干细胞（HSC）的衰老是人体衰老的重要组成部分。随着年龄的增长，HSC的再生能力下降，细胞数量减少，免疫功能障碍，这些变化会导致血液相关癌症的患病风险增加。HSC的衰老主要表现为复制衰老，导致突变不断累积，线粒体异常，以及细胞应激的增加。这些损伤会降低HSC再生血细胞的能力，并增加患白血病等疾病的风险。 HSC的衰老还表现在其功能上的退化，以及DNA损伤的信号。研究发现，HSC中的DNA损伤主要是由于细胞应激所引起的，而细胞应激又是因为低效的DNA复制导致。此外，研究还发现，在衰老HSC中，DNA复制经常出现停滞，53BP1结构数目提高，这可能会导致复制应激的增强。 克隆行为在HSC的衰老过程中起着重要的作用。随着年龄的增长，HSC群体结构及分化模式发生巨大改变。65岁以下成年人的血细胞产生可来自20000-200000个干细胞，且每个干细胞的贡献量大致相等。相比之下，70岁以上老年人群的血细胞来源大幅下降，甚至仅分化于10-20个干细胞。这些“高活性”干细胞往往积累了大量突变，并会因体细胞突变过程的驱动，数量进一步扩大，最终占据人体骨髓主导地位，造成老年人血细胞群体多样性不可逆的减少，并扰乱正常功能性成熟血细胞的产生，诱发众多衰老相关疾病。 研究发现，导致髓系肿瘤的基因获得性突变（即驱动突变）与年龄相关增加。这种现象被称为克隆造血，在70岁后，其发生率可达10-20%或更高。大多数克隆体在研究对象40岁之前就已经开始扩张，但只有22%的人知道驱动突变。Y染色体的缺失给雄性带来了选择性的好处。造血模拟，恒定的干细胞群体大小和恒定的驱动突变提供适度的适应度利益，完全解释了克隆结构在老年人中的突变。 造血干细胞的衰老和克隆行为是人体衰老的重要过程。通过对HSC的深入研究，我们可以更好地理解人体衰老的机制，并寻找可能的干预策略来延缓或逆转这一过程。